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samedi 20 décembre 2008
vendredi 19 décembre 2008
20. Complexe Majeur d’Histocompatibilité : caractéristiques et propriétés
20. Complexe Majeur d’Histocompatibilité : caractéristiques et propriétés
§ Le CMH est un ensemble de gène étroitement lié qui codent pour des protéines membranaire qu’on appelle HLA (human leucocyte Agtigen).
§ localisé sur le bras court du chromosome 6, il est responsable de la discrimination entre le soi et le non soi et de la reconnaissance intercellulaire au cours des réponses immunitaires.
I- caractéristiques et propriétés :
A- caractéristiques :
§ Le CMH est divisé en 3 régions codant pour des produits différents par leur localisation leur structure et leurs fonctions.
§ Chaque région est formée de plusieurs gènes et donc de plusieurs loci et chaque locus et formées de plusieurs allèles.
§ Les 3 régions sont :
La région classe I :
comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA-A, HLA-B et HLA-C ainsi que d’autres gènes codant pour HLA-E et HLA-F et HLA-G.
ce sont des glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface de presque toutes les cellules nucléées de l’organisme, mais cette expression est plus importante sur les lymphocytes et les macrophages.
Ces molécules sont des hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β2 microglobuline :
la chaîne α comprend une région extra membranaire organisée en 3 domaines extérieurs α1, α2 et α3, une portion transmembranaire hydrophobe et un court segment d’ancrage cytoplasmique :
- les domaines α1 et α2 forment une cavité de liaison où vient se loger le peptide antigénique.
- le domaine α3 se lie aux molécules CD8 des LT
la chaîne β2 microglobuline : ressemble au domaine α3 mais elle n’ai pas ancrée dans la membrane.
La région classe II :
comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP ainsi que d’autres gènes codant pour des molécules intervenant dans la présentation des Ag.
ce sont des glycoprotéines transmembranaires qui ne sont exprimées que sur les CPA, sur les LB, les LT activées et sur les cellules endothéliales vasculaires.
Ces molécules sont des hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β, chacune d’entre elle est formée par 2 domaines extra membranaires (α1, α2) (β1, β2), un segment transmembranaire hydrophobe et une partie hydrophile cytoplasmique :
les domaines α1 et β1 forment une cavité de liaison d’où vient se loger les peptides apprêtés par la CPA (ces 2 domaines sont très variables).
le domaine β2 peut se lier à la molécule CD4 des LT helper.
chaque chaîne α est codée par un gène A et chaque chaîne β par un gène B donc on a DRA, DRB, DQA, DQB, DPA et DPB.
tous les gènes de classe II sont polymorphes sauf DRA
La région classe III : comprend des gènes qui codent pour certaines fractions du complément (C4, C2 et Bf), des gènes qui codent pour certaines cytokines (TNF) et des gènes qui codent pour des protéines du choc thermique.
B- propriétés :
§ Transmission en haplotype :
o groupe de gènes étroitement liés transmit en bloc par les parents.
o chaque enfant hérite un haplotype parental et un haplotype maternel.
o dans une fratrie les enfants qui ont hérité des mêmes haplotypes sont en identité totale (25% des cas).
o ceux qui ont hérité un seul haplotype en commun sont semi identique (50% des cas).
o ceux qui n’ont pas hérité aucun haplotype commun sont non identiques (25% des cas).
§ Polymorphisme :
o l’existence d’un grand nombre de formes allèliques à chaque locus contribue à la diversité immunitaire.
o la probabilité d’association de 2 allèles de 2 locus différents contribue à la diversité théorique qui est très supérieure à la diversité observée ; on parle alors de déséquilibre de liaison.
§ Codominance :
o les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées sur la membrane cellulaire.
o donc un individu hétérozygote exprime sur ces cellules le produit de 2 allèles différents donc il exprime : 2 molécules HLA-A, 2 HLA-B, 2 HLA-C, 2 HLA-DR, 2 HLA-DQ, 2HLA-DP.
II- conclusion :
§ La principale fonction des molécules HLA est la présentation de l’Ag aux lymphocytes, une fois traité par la CPA.
§ L'intérêt du système HLA en pratique courante réside dans son implication majeure en transplantation d'organes ainsi que dans ses relations avec certaines situations pathologiques, maladies associées à HLA B27 par ex.
§ Le CMH peut être exploré soit par
o technique de biologie moléculaire pour mettre en évidence les allèles qui possèdent un individu
o technique sérologique : qui se base sur la détection des molécules HLA à la surface des lymphocytes.
§ Le CMH est un ensemble de gène étroitement lié qui codent pour des protéines membranaire qu’on appelle HLA (human leucocyte Agtigen).
§ localisé sur le bras court du chromosome 6, il est responsable de la discrimination entre le soi et le non soi et de la reconnaissance intercellulaire au cours des réponses immunitaires.
I- caractéristiques et propriétés :
A- caractéristiques :
§ Le CMH est divisé en 3 régions codant pour des produits différents par leur localisation leur structure et leurs fonctions.
§ Chaque région est formée de plusieurs gènes et donc de plusieurs loci et chaque locus et formées de plusieurs allèles.
§ Les 3 régions sont :
La région classe I :
comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA-A, HLA-B et HLA-C ainsi que d’autres gènes codant pour HLA-E et HLA-F et HLA-G.
ce sont des glycoprotéines transmembranaires exprimées à la surface de presque toutes les cellules nucléées de l’organisme, mais cette expression est plus importante sur les lymphocytes et les macrophages.
Ces molécules sont des hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β2 microglobuline :
la chaîne α comprend une région extra membranaire organisée en 3 domaines extérieurs α1, α2 et α3, une portion transmembranaire hydrophobe et un court segment d’ancrage cytoplasmique :
- les domaines α1 et α2 forment une cavité de liaison où vient se loger le peptide antigénique.
- le domaine α3 se lie aux molécules CD8 des LT
la chaîne β2 microglobuline : ressemble au domaine α3 mais elle n’ai pas ancrée dans la membrane.
La région classe II :
comprend des gènes principaux codant pour les molécules HLA-DR, HLA-DQ et HLA-DP ainsi que d’autres gènes codant pour des molécules intervenant dans la présentation des Ag.
ce sont des glycoprotéines transmembranaires qui ne sont exprimées que sur les CPA, sur les LB, les LT activées et sur les cellules endothéliales vasculaires.
Ces molécules sont des hétérodimères formées par une chaîne α et une chaîne β, chacune d’entre elle est formée par 2 domaines extra membranaires (α1, α2) (β1, β2), un segment transmembranaire hydrophobe et une partie hydrophile cytoplasmique :
les domaines α1 et β1 forment une cavité de liaison d’où vient se loger les peptides apprêtés par la CPA (ces 2 domaines sont très variables).
le domaine β2 peut se lier à la molécule CD4 des LT helper.
chaque chaîne α est codée par un gène A et chaque chaîne β par un gène B donc on a DRA, DRB, DQA, DQB, DPA et DPB.
tous les gènes de classe II sont polymorphes sauf DRA
La région classe III : comprend des gènes qui codent pour certaines fractions du complément (C4, C2 et Bf), des gènes qui codent pour certaines cytokines (TNF) et des gènes qui codent pour des protéines du choc thermique.
B- propriétés :
§ Transmission en haplotype :
o groupe de gènes étroitement liés transmit en bloc par les parents.
o chaque enfant hérite un haplotype parental et un haplotype maternel.
o dans une fratrie les enfants qui ont hérité des mêmes haplotypes sont en identité totale (25% des cas).
o ceux qui ont hérité un seul haplotype en commun sont semi identique (50% des cas).
o ceux qui n’ont pas hérité aucun haplotype commun sont non identiques (25% des cas).
§ Polymorphisme :
o l’existence d’un grand nombre de formes allèliques à chaque locus contribue à la diversité immunitaire.
o la probabilité d’association de 2 allèles de 2 locus différents contribue à la diversité théorique qui est très supérieure à la diversité observée ; on parle alors de déséquilibre de liaison.
§ Codominance :
o les molécules codées par chaque haplotype sont co-exprimées sur la membrane cellulaire.
o donc un individu hétérozygote exprime sur ces cellules le produit de 2 allèles différents donc il exprime : 2 molécules HLA-A, 2 HLA-B, 2 HLA-C, 2 HLA-DR, 2 HLA-DQ, 2HLA-DP.
II- conclusion :
§ La principale fonction des molécules HLA est la présentation de l’Ag aux lymphocytes, une fois traité par la CPA.
§ L'intérêt du système HLA en pratique courante réside dans son implication majeure en transplantation d'organes ainsi que dans ses relations avec certaines situations pathologiques, maladies associées à HLA B27 par ex.
§ Le CMH peut être exploré soit par
o technique de biologie moléculaire pour mettre en évidence les allèles qui possèdent un individu
o technique sérologique : qui se base sur la détection des molécules HLA à la surface des lymphocytes.
19. Immunité cellulaire : le lymphocyte T et les cytokines
19. Immunité cellulaire : le lymphocyte T et les cytokines
§ immunité spécifique non transférable par le sérum, elle nécessite le transfert de cellules immunocompétentes.
§ assuré par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, ainsi que par les macrophages qui agissent sous le contrôle directe des lymphocytes T CD4+ auxilliaires de type Th1
§ la communication entre ces cellules immunitaires ce fait grâce aux cytokines produites principalement par lymphocytes T CD4+
I- le lymphocyte T :
§ les lymphocytes T sont impliqués dans la lutte contre les agents infectieux, dans le rejet des greffes, dans le rejet des tumeurs et dans les réactions d’hypersensibilité retardée.
§ Ils désignent un ensemble de cellules d’origine hématopoïétique et dont la différenciation se déroule dans le thymus.
§ Il existe 3 stades dans la vie d’un clone de lymphocytes T :
o Thymocytes
o Lymphocytes T matures mais naïfs (n’ont pas encore rencontré l’antigène et l’attendent dans les organes lymphoïdes secondaires)
o Lymphocytes T matures et expérimentés (mémoires)
§ TCR est le marqueur le plus important des lymphocytes T qui jour le rôle de récepteur pour l’antigène :
o hétérodimère formé d’une chaîne α et d’une chaîne β constituée chaque une d’un domaine variable et d’un domaine constant
o il ne reconnaît que les peptides présentés par les CPA par l’intermédiaire des molécules de CMH de classe I (pour les peptides endogènes) et de classe II (pour les peptides exogènes)
o toujours accompagné de la molécule CD3 qui permet la transduction du signal a l’intérieur du lymphocyte
§ la prolifération et la différenciation des lymphocytes T dépend de la production de l'interleukine-2 (IL-2) et de l'expression de son récepteur (IL-2R) par le lymphocyte T
§ il existe 2 sous populations importantes, définies par l’expression à leur surface des glycoprotéines CD4 et CD8 :
o CD4 se lie à la chaîne β du CMH II
o CD8 se lie à la chaîne α du CMH I
o CD4 et CD8 assure une double fonction :
- augmentent l’affinité de l’interaction entre le TCR et le complexe peptide-CMH
- activent la transduction de signal à l’intérieur de la cellule.
§ Les lymphocytes T CD4+ = T auxilliaires ou helper :
o assure la sécrétion de cytokines et la régulation de la réponse immunitaire (fonction amplificatrice)
o la rencontre entre CMH de classe II de la CPA activé et le lymphocyte T CD4+ naïf dans l’organe lymphoïde secondaire conduit à l’expression par le T CD4+ :
- de la molécule CD28 capable d’interagir avec B7 (molécule de co-stimulation exprimée sur la CPA)
- et de la CD40L qui interagit avec la molécule CD40 exprimée sur la CPA (les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B)
o à la suite de cette interaction, les T CD4+ naïfs seront différenciés en T CD4+Th2 qui produisent essentiellement les interleukines 4, 5, 6, 10 ou en T CD4+Th1 qui produisent l’IL2 et l’IFN-g :
- Th2 participent à l’immunité humorale en apportant une aide aux lymphocytes B.
- Th1 induisent des réponses immunitaires à médiations cellulaires mettant en jeu les T cytotoxiques, les natural killer NK et les macrophages
§ Les lymphocytes T CD8+ : participent uniquement à la réponse cellulaire.
o la rencontre entre CMH de classe I de la CPA activé et le lymphocyte T CD8+ naïf dans l’organe lymphoïde secondaire peut dans certains cas permettre l’activation directe du T CD8+ qui exprime le récepteur à l’IL2 et la molécule CD28 : on parle de réponse CD8 indépendante des CD4.
o mais le plus souvent l’induction de la réponse CD8 nécessite la présence de T CD4 activés. Dans ce cas, la CPA présente des antigènes simultanément par le CMH de classe I et de classe II aux T CD8 et T CD4.
o à la suite de cette interaction, les T CD8 naïfs seront différenciés en T CD8 effecteurs cytotoxiques qui ont la capacité de lyser les cellules portant l’antigène dont elles sont spécifiques, ceci grâce a la libération des cytotoxines : perforine et granzymes
§ une fraction des lymphocytes T activés va devenir une fois l’infection éradiquée, des lymphocytes T mémoires.
II- les cytokines :
§ Les cytokines sont les médiateurs solubles qui servent à la communication entre les cellules immunitaires sur des modes autocrine, paracrine, voire endocrine.
§ Ce sont des glycoprotéines produites de novo pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et spécifique et servent à médier et réguler les réponses immunitaires et inflammatoires.
§ Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont aucune spécificité antigénique, elles peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.
§ Différentes classifications des cytokines existent : nous adopterons une classification basée sur le type de réponse dans laquelle sont impliquées ces médiateurs, en distinguant :
o les cytokines des réponses immunitaires : comprenant la quasi-totalité des interleukines, mais aussi l'interféron gamma (IFN) et les deux formes de facteurs de nécrose des tumeurs (TNF et TNF).
o les cytokines anti-virales : les interférons de type 1 (IFN et ), de type 2 (IFN) et IL-16.
o les cytokines de l'inflammation et de la fibrose : dont certaines sont pro inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL-1-RA, IL-10, transforming growth factor béta [TGF]).
o les cytokines de l'hématopoïèse : comprenant les CSF (colony stimulating factors), l'IL-3, l'IL-5 et l'IL-7.
o les chimiokines impliquées dans le recrutement des cellules vers le site du conflit.
§ les principales cytokines qui interviennent dans la réponse immunitaire sont :
o IL-1 :
- issue des macrophages, des cellules épithéliales et des lymphocytes B et T
- agit comme médiateur central de l’immunité et de l’inflammation.
- ces cellules cibles sont les lymphocytes T et les monocytes.
o IL-2 :
- produite uniquement par les lymphocytes T
- le principal facteur de croissance autocrine des lymphocytes T
- agit également sur la prolifération des lymphocytes B et sur la croissance et l'activité des cellules NK.
o IL-4 et IL-5 :
- produites par les lymphocytes T
- agissent sur la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, sur la production d’Ig et sur la commutation isotypique.
o IL-6 :
- principalement produite par les monocytes, mais aussi par les lymphocytes T et B, les cellules endothéliales et les fibroblastes.
- facteur de différenciation terminale et de maturation des lymphocytes B.
- active aussi les lymphocytes T, et participe à l'hématopoïèse précoce
- stimule la synthèse de plusieurs protéines de l’inflammation par les hépatocytes.
o TNF :
- produite par les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T
- action nécrosante anti-tumorale et pro inflammatoire.
o IFN-
- provient essentiellement des cellules T CD4+Th1
- actions anti-virales et anti-prolifératives.
III- conclusion :
§ d'immunité cellulaire comprend les réactions d’élimination des cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaire (virus, certaines bactéries ou parasites), des cellules cancéreuses et des cellules allogéniques issues d’une greffe ainsi que les réactions d’hypersensibilités retardées
§ les lymphocytes T sont le support de l’immunité à médiation cellulaire et de la mémoire immunologique, elles agissent en sécrétant des cytokines qui se fixent sur des récepteurs spécifiques.
§ Le virus du SIDA (VIH) a un tropisme pour les lymphocytes T CD4+ qui ont un rôle important dans l'initiation des réponses immunitaires. La destruction des CD4 entraîne le stade SIDA déclaré de la maladie (stade C), où des infections opportunistes sont susceptibles de se manifester.
www.c.la
§ immunité spécifique non transférable par le sérum, elle nécessite le transfert de cellules immunocompétentes.
§ assuré par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, ainsi que par les macrophages qui agissent sous le contrôle directe des lymphocytes T CD4+ auxilliaires de type Th1
§ la communication entre ces cellules immunitaires ce fait grâce aux cytokines produites principalement par lymphocytes T CD4+
I- le lymphocyte T :
§ les lymphocytes T sont impliqués dans la lutte contre les agents infectieux, dans le rejet des greffes, dans le rejet des tumeurs et dans les réactions d’hypersensibilité retardée.
§ Ils désignent un ensemble de cellules d’origine hématopoïétique et dont la différenciation se déroule dans le thymus.
§ Il existe 3 stades dans la vie d’un clone de lymphocytes T :
o Thymocytes
o Lymphocytes T matures mais naïfs (n’ont pas encore rencontré l’antigène et l’attendent dans les organes lymphoïdes secondaires)
o Lymphocytes T matures et expérimentés (mémoires)
§ TCR est le marqueur le plus important des lymphocytes T qui jour le rôle de récepteur pour l’antigène :
o hétérodimère formé d’une chaîne α et d’une chaîne β constituée chaque une d’un domaine variable et d’un domaine constant
o il ne reconnaît que les peptides présentés par les CPA par l’intermédiaire des molécules de CMH de classe I (pour les peptides endogènes) et de classe II (pour les peptides exogènes)
o toujours accompagné de la molécule CD3 qui permet la transduction du signal a l’intérieur du lymphocyte
§ la prolifération et la différenciation des lymphocytes T dépend de la production de l'interleukine-2 (IL-2) et de l'expression de son récepteur (IL-2R) par le lymphocyte T
§ il existe 2 sous populations importantes, définies par l’expression à leur surface des glycoprotéines CD4 et CD8 :
o CD4 se lie à la chaîne β du CMH II
o CD8 se lie à la chaîne α du CMH I
o CD4 et CD8 assure une double fonction :
- augmentent l’affinité de l’interaction entre le TCR et le complexe peptide-CMH
- activent la transduction de signal à l’intérieur de la cellule.
§ Les lymphocytes T CD4+ = T auxilliaires ou helper :
o assure la sécrétion de cytokines et la régulation de la réponse immunitaire (fonction amplificatrice)
o la rencontre entre CMH de classe II de la CPA activé et le lymphocyte T CD4+ naïf dans l’organe lymphoïde secondaire conduit à l’expression par le T CD4+ :
- de la molécule CD28 capable d’interagir avec B7 (molécule de co-stimulation exprimée sur la CPA)
- et de la CD40L qui interagit avec la molécule CD40 exprimée sur la CPA (les macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B)
o à la suite de cette interaction, les T CD4+ naïfs seront différenciés en T CD4+Th2 qui produisent essentiellement les interleukines 4, 5, 6, 10 ou en T CD4+Th1 qui produisent l’IL2 et l’IFN-g :
- Th2 participent à l’immunité humorale en apportant une aide aux lymphocytes B.
- Th1 induisent des réponses immunitaires à médiations cellulaires mettant en jeu les T cytotoxiques, les natural killer NK et les macrophages
§ Les lymphocytes T CD8+ : participent uniquement à la réponse cellulaire.
o la rencontre entre CMH de classe I de la CPA activé et le lymphocyte T CD8+ naïf dans l’organe lymphoïde secondaire peut dans certains cas permettre l’activation directe du T CD8+ qui exprime le récepteur à l’IL2 et la molécule CD28 : on parle de réponse CD8 indépendante des CD4.
o mais le plus souvent l’induction de la réponse CD8 nécessite la présence de T CD4 activés. Dans ce cas, la CPA présente des antigènes simultanément par le CMH de classe I et de classe II aux T CD8 et T CD4.
o à la suite de cette interaction, les T CD8 naïfs seront différenciés en T CD8 effecteurs cytotoxiques qui ont la capacité de lyser les cellules portant l’antigène dont elles sont spécifiques, ceci grâce a la libération des cytotoxines : perforine et granzymes
§ une fraction des lymphocytes T activés va devenir une fois l’infection éradiquée, des lymphocytes T mémoires.
II- les cytokines :
§ Les cytokines sont les médiateurs solubles qui servent à la communication entre les cellules immunitaires sur des modes autocrine, paracrine, voire endocrine.
§ Ce sont des glycoprotéines produites de novo pendant les phases effectrices de l'immunité naturelle et spécifique et servent à médier et réguler les réponses immunitaires et inflammatoires.
§ Bien qu’elles soient sécrétées en réponse à une stimulation antigénique spécifique, elles n’ont aucune spécificité antigénique, elles peuvent avoir une ou plusieurs sources cellulaires et une ou plusieurs cibles.
§ Différentes classifications des cytokines existent : nous adopterons une classification basée sur le type de réponse dans laquelle sont impliquées ces médiateurs, en distinguant :
o les cytokines des réponses immunitaires : comprenant la quasi-totalité des interleukines, mais aussi l'interféron gamma (IFN) et les deux formes de facteurs de nécrose des tumeurs (TNF et TNF).
o les cytokines anti-virales : les interférons de type 1 (IFN et ), de type 2 (IFN) et IL-16.
o les cytokines de l'inflammation et de la fibrose : dont certaines sont pro inflammatoires (IL-1, TNF, IL-6), d'autres anti-inflammatoires et/ou fibrosantes (IL-1-RA, IL-10, transforming growth factor béta [TGF]).
o les cytokines de l'hématopoïèse : comprenant les CSF (colony stimulating factors), l'IL-3, l'IL-5 et l'IL-7.
o les chimiokines impliquées dans le recrutement des cellules vers le site du conflit.
§ les principales cytokines qui interviennent dans la réponse immunitaire sont :
o IL-1 :
- issue des macrophages, des cellules épithéliales et des lymphocytes B et T
- agit comme médiateur central de l’immunité et de l’inflammation.
- ces cellules cibles sont les lymphocytes T et les monocytes.
o IL-2 :
- produite uniquement par les lymphocytes T
- le principal facteur de croissance autocrine des lymphocytes T
- agit également sur la prolifération des lymphocytes B et sur la croissance et l'activité des cellules NK.
o IL-4 et IL-5 :
- produites par les lymphocytes T
- agissent sur la prolifération et la différenciation des lymphocytes B, sur la production d’Ig et sur la commutation isotypique.
o IL-6 :
- principalement produite par les monocytes, mais aussi par les lymphocytes T et B, les cellules endothéliales et les fibroblastes.
- facteur de différenciation terminale et de maturation des lymphocytes B.
- active aussi les lymphocytes T, et participe à l'hématopoïèse précoce
- stimule la synthèse de plusieurs protéines de l’inflammation par les hépatocytes.
o TNF :
- produite par les monocytes, les macrophages et les lymphocytes T
- action nécrosante anti-tumorale et pro inflammatoire.
o IFN-
- provient essentiellement des cellules T CD4+Th1
- actions anti-virales et anti-prolifératives.
III- conclusion :
§ d'immunité cellulaire comprend les réactions d’élimination des cellules infectées par des agents pathogènes intracellulaire (virus, certaines bactéries ou parasites), des cellules cancéreuses et des cellules allogéniques issues d’une greffe ainsi que les réactions d’hypersensibilités retardées
§ les lymphocytes T sont le support de l’immunité à médiation cellulaire et de la mémoire immunologique, elles agissent en sécrétant des cytokines qui se fixent sur des récepteurs spécifiques.
§ Le virus du SIDA (VIH) a un tropisme pour les lymphocytes T CD4+ qui ont un rôle important dans l'initiation des réponses immunitaires. La destruction des CD4 entraîne le stade SIDA déclaré de la maladie (stade C), où des infections opportunistes sont susceptibles de se manifester.
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18. Immunité humorale : le lymphocyte B, les immunoglobulines et le complément
18. Immunité humorale : le lymphocyte B, les immunoglobulines et le complément
§ immunité spécifique comportant des anticorps (immunoglobulines) et des compléments, transférable d'un individu immun à un individu "naïf" par injection du sérum
§ fait intervenir les lymphocytes B qui se transforment en plasmocytes capables de fabriquer des anticorps.
§ les anticorps défendent en permanence et de manière efficace notre organisme, en inactivant les virus ou les toxines bactériennes et en activant le système du complément
I- le lymphocyte B :
§ Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur la présence d'anticorps spécifiques
§ Cette immunité humorale est responsable des réactions d'hypersensibilité de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III (complexes immuns).
§ Trois grandes phases dans la vie d’un lymphocyte B :
o Lymphopoïèse au sein de la moelle osseuse (organe lymphoïde primaire) :
- précurseur lymphoïde → pro-B → pré-B → B immature
- chaque stade de différenciation du lymphocyte B est marqué par une étape de réarrangement au hasard des gènes des immunoglobulines, en absence de tout contact avec l'antigène.
- la phase finale de différenciation consiste en la tolérance B centrale : marquée soit par l’apoptose (la délétion clonale), soit par l’inactivation (l’anergie) des cellules ayant une forte affinité pour les antigènes du soi.
o les lymphocytes B matures expriment des IgM et IgD de surfaces et migrent par le biais du sang vers les organes lymphoïdes secondaires (la rate et les ganglions lymphatiques)
o Rencontre avec l’antigène, migration dans le follicule lymphoïde et différenciation en plasmocytes sécréteurs d'anticorps et en lymphocytes B mémoire.
§ Le récepteur d'antigène du lymphocyte B s'appelle le BCR, c'est une immunoglobuline membranaire (Igm) associée au CD19 et CD21.
§ chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'Igm, donc un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope.
§ Le BCR permet :
o de reconnaître directement les antigènes natifs, en solution ou à la surface des CPA.
o l’internalisation de l'antigène et sa présentation par les molécules HLA de classe II, ce qui confère au lymphocyte B le statut de CPA
§ Pour les antigènes thymodépendants :
o les lymphocytes B nécessitent la collaboration des lymphocytes T auxiliaire CD4+Th2 préalablement sensibilisé à ce même antigène par une CPA (macrophage, cellule dendritique).
o CD4+ Th2 interagit avec le lymphocyte B grâce au couple CD40/CD40L exprimés respectivement sur les lymphocytes B et T et aux cytokines qu'ils sécrètent (IL-4, IL-5, IL-6 et IL-10).
o l'activation du lymphocyte B entraîne la perte de l’IgD de surface et la migration de la cellule vers un follicule primaire pour générer un centre clair germinatif, c’est la commutation isotypique ou switch
§ Pour les rares antigènes thymoindépendants, ils sont capables d’activer directement les lymphocytes qui les reconnaissent.
§ Les lymphocytes B possèdent également :
o des récepteurs pour le fragment C3 du complément,
o des récepteurs pour le fragment Fc des Ig.
II- les immunoglobulines :
§ Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps, c'est-à-dire capables de se lier spécifiquement à un déterminant antigénique unique, ou épitope.
§ Elles sont présentes dans le plasma, les liquides extra-vasculaires et les sécrétions.
§ Elles sont les médiateurs de l'immunité humorale, responsable de :
o La neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines
o L’opsonisation, facilitant la phagocytose
o L’activation du complément, conduisant à l'opsonisation et parfois la lyse des micro-organismes par le complexe d'attaque membranaire.
§ Les Ig sont des gammaglobulines divisées en 5classes : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE, par ordre de concentration sérique décroissant.
A- Structure de base :
§ Les immunoglobulines sont formées sur le même model : 4 chaînes polypeptidiques groupées en deux paires identiques :
o 2 chaînes légères L (Light).
o 2 chaînes légères H (Heavy)
§ les chaînes légères sont unies aux chaînes lourdes par des ponts dissulfures S-S, de même les chaînes lourdes entre elles.
§ les chaînes légères sont communes à l'ensemble des classes d'Ig : on distingue 2 types kappa () et lambda ())
§ les chaînes lourdes sont au contraire spécifiques pour chaque classe d'Ig : gamma [], alpha [], mu [], delta [] et epsilon []) définissent respectivement IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
§ Chaque chaîne polypeptidique est formée de plusieurs domaines :
o la chaîne légère contient :
- un domaine variable VL
- un domaine constant CL.
o la chaîne lourde contient :
- un domaine variable VH
- 3 ou 4 domaines constants : CH1, CH2, CH3…
§ Les régions VH et VL constituent le site anticorps et la valence de l'immunoglobuline est donc double. Donc une même immunoglobuline porte 2 sites anticorps identiques.
§ le clivage enzymatique d’un Ig au niveau de la région charnière par la papaïne génère
o 2 fragments Fab, chacun porteur d'un site anticorps
o et un fragment Fc (fraction cristallisable)
§ Au sein des régions VH et VL existent 3 régions hypervariables ou CDR (région déterminant la complémentarité) : l'association des 3 CDR du VH et des 3 CDR du VL constitue le site de liaison à l'antigène, appelé paratope
B- spécificité :
1- Ig G :
§ monomère divisé en 4 classes : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ; différentes par leur région charnières et leurs ponts dissulfures inter caténaires.
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ les plus abondantes dans le plasma, et seules capables de franchir le placenta et par conséquent la protection du foetus et du nouveau-né
§ constitue l'isotype sérique majeur de la réponse secondaire à la plupart des antigènes
§ agit comme opsonine pour favoriser la phagocytose, activer le complément et faciliter la cytotoxicité cellulaire :
o Les macrophages et les neutrophiles possédant des récepteurs pour le fragment Fc des IgG, captent les complexes Ag-Ac et les phagocytent (opsonisation)
o Seules les IgM et les IgG1, IgG2 et IgG3 sont capables de fixer le C1q et d'activer la voie classique du complément.
o Les cellules NK possèdent des récepteurs pour le fragment Fc, elles fixent le complexe formé par les Ig fixée sur des cellules infectées et les tuent par apoptose.
2- IgM :
§ Les IgM existent sous deux formes moléculaires :
o pentamère sérique
- sécrété par les plasmocytes (formé de 5 unités reliées par une chaîne J)
- constitue l'isotype majeur de la réponse primaire
- forte activité agglutinante et un fort pouvoir hémolytique par activation du complément
o monomère à la surface du lymphocyte B
§ La chaîne μ des IgM comprend un domaine variable et 4 domaine constants sans région charnière
3- Ig A :
§ Il existe 2 types des IgA :
o IgA sérique monomériques.
o IgA sécrétoire formée de 2 sous unités monomériques reliés par une chaîne J et une pièce S
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ présente dans les sécrétions muqueuses comme la salive, le colostrum, le lait…
§ Exercent surtout une fonction neutralisante
4- Ig D :
§ La chaîne d présente une longue région charnière : VH, CH1, CH2, CH3.
§ Elle a surtout une fonction de récepteur à la surface du lymphocyte B où elle est le plus souvent co-exprimée avec l'IgM
5- Ig E :
§ La chaîne comprend : 4 domaines constants et un domaine variable.
§ constitue l’isotype le moins représenté dans le sérum
§ Dégranulation des basophiles et des mastocytes qui possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgE
§ important dans la lutte antiparasitaire et l’hypersensibilité immédiate.
III- complément :
§ Effecteur majeur de l’immunité à médiation humorale
§ c’est un ensemble de protéines présentent dans le plasma à l’état inactifs, synthétisées essentiellement par le foie et les macrophages et qui peuvent être activées par des cascades protéolytiques aboutissant au clivage du C3
§ l’activation du complément peut se faire par 3 voies :
o Classique : déclenchée par la formation du complexe immun Ag-Ac
o Alterne : déclenchée par différents stimuli non spécifiques tels que la surface des pathogène, la variation des paramètres du milieu, etc.
o Des lectines : qui reconnaissent certains polysaccharides bactériens.
§ Les phases initiales de la cascade du complément sont différentes selon la voie utilisée mais conduisent toutes à la formation de C3 convertase capable d'activer C3 qui elle-même active C5 :
o dans la voie alterne la fraction C3 est directement activée par liaison covalente à des composants structuraux propres aux bactéries.
o dans la voie classique ou la voie des lectines les fractions C4 et C2 sont d’abord activées, permettant le recrutement de C3.
§ Les phases terminales communes utilisent les fractions C6, C7, C8 et C9, elles aboutissent à la lyse de la cible par le complexe d’attaque membranaire (CAM).
§ La régulation de l’activation du complément est exercée par la labilité rapide des composants activés et par des protéines régulatrices spécifiques qui empêchent la propagation de l’activité au reste de l’organisme.
§ 3 grandes fonctions sont attribuables au complément :
o l’opsonisation :
- le fragment C3b du complément s’attache de façon covalente à la surface des bactéries (de façon dépendante des anticorps dans la voie classique ou indépendante des anticorps dans la voie alterne).
- les bactéries ainsi recouvertes de C3b sont phagocytées plus efficacement par les macrophages (implications de récepteur au complément)
o l’inflammation : les fragments C3a et C5a se fixent à des récepteurs au complément présents sur les mastocytes et les neutrophiles aboutissant :
- à la dégranulation des mastocytes et ainsi la libération d’histamine.
- au chimiotactisme des neutrophiles vers le foyer infectieux.
o la cytolyse : une fois le fragment C5b adhère à la particule cible elle active successivement les facteurs C6, C7 et C8 ; le complexe ainsi formé catalyse la polymérisation du facteur C9 : c’est le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui perfore la paroi et la membrane des bactéries (ne nécessite pas l’implication des récepteurs au complément)
IV- conclusion :
§ l’immunité humorale est une immunité spécifique exercée par les lymphocytes B par l’intermédiaire des anticorps.
§ elle constitue le principal moyen de défense spécifique contre les antigènes extracellulaires (bactéries, virus et les toxines)
§ immunité spécifique comportant des anticorps (immunoglobulines) et des compléments, transférable d'un individu immun à un individu "naïf" par injection du sérum
§ fait intervenir les lymphocytes B qui se transforment en plasmocytes capables de fabriquer des anticorps.
§ les anticorps défendent en permanence et de manière efficace notre organisme, en inactivant les virus ou les toxines bactériennes et en activant le système du complément
I- le lymphocyte B :
§ Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur la présence d'anticorps spécifiques
§ Cette immunité humorale est responsable des réactions d'hypersensibilité de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III (complexes immuns).
§ Trois grandes phases dans la vie d’un lymphocyte B :
o Lymphopoïèse au sein de la moelle osseuse (organe lymphoïde primaire) :
- précurseur lymphoïde → pro-B → pré-B → B immature
- chaque stade de différenciation du lymphocyte B est marqué par une étape de réarrangement au hasard des gènes des immunoglobulines, en absence de tout contact avec l'antigène.
- la phase finale de différenciation consiste en la tolérance B centrale : marquée soit par l’apoptose (la délétion clonale), soit par l’inactivation (l’anergie) des cellules ayant une forte affinité pour les antigènes du soi.
o les lymphocytes B matures expriment des IgM et IgD de surfaces et migrent par le biais du sang vers les organes lymphoïdes secondaires (la rate et les ganglions lymphatiques)
o Rencontre avec l’antigène, migration dans le follicule lymphoïde et différenciation en plasmocytes sécréteurs d'anticorps et en lymphocytes B mémoire.
§ Le récepteur d'antigène du lymphocyte B s'appelle le BCR, c'est une immunoglobuline membranaire (Igm) associée au CD19 et CD21.
§ chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'Igm, donc un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope.
§ Le BCR permet :
o de reconnaître directement les antigènes natifs, en solution ou à la surface des CPA.
o l’internalisation de l'antigène et sa présentation par les molécules HLA de classe II, ce qui confère au lymphocyte B le statut de CPA
§ Pour les antigènes thymodépendants :
o les lymphocytes B nécessitent la collaboration des lymphocytes T auxiliaire CD4+Th2 préalablement sensibilisé à ce même antigène par une CPA (macrophage, cellule dendritique).
o CD4+ Th2 interagit avec le lymphocyte B grâce au couple CD40/CD40L exprimés respectivement sur les lymphocytes B et T et aux cytokines qu'ils sécrètent (IL-4, IL-5, IL-6 et IL-10).
o l'activation du lymphocyte B entraîne la perte de l’IgD de surface et la migration de la cellule vers un follicule primaire pour générer un centre clair germinatif, c’est la commutation isotypique ou switch
§ Pour les rares antigènes thymoindépendants, ils sont capables d’activer directement les lymphocytes qui les reconnaissent.
§ Les lymphocytes B possèdent également :
o des récepteurs pour le fragment C3 du complément,
o des récepteurs pour le fragment Fc des Ig.
II- les immunoglobulines :
§ Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps, c'est-à-dire capables de se lier spécifiquement à un déterminant antigénique unique, ou épitope.
§ Elles sont présentes dans le plasma, les liquides extra-vasculaires et les sécrétions.
§ Elles sont les médiateurs de l'immunité humorale, responsable de :
o La neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines
o L’opsonisation, facilitant la phagocytose
o L’activation du complément, conduisant à l'opsonisation et parfois la lyse des micro-organismes par le complexe d'attaque membranaire.
§ Les Ig sont des gammaglobulines divisées en 5classes : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE, par ordre de concentration sérique décroissant.
A- Structure de base :
§ Les immunoglobulines sont formées sur le même model : 4 chaînes polypeptidiques groupées en deux paires identiques :
o 2 chaînes légères L (Light).
o 2 chaînes légères H (Heavy)
§ les chaînes légères sont unies aux chaînes lourdes par des ponts dissulfures S-S, de même les chaînes lourdes entre elles.
§ les chaînes légères sont communes à l'ensemble des classes d'Ig : on distingue 2 types kappa () et lambda ())
§ les chaînes lourdes sont au contraire spécifiques pour chaque classe d'Ig : gamma [], alpha [], mu [], delta [] et epsilon []) définissent respectivement IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
§ Chaque chaîne polypeptidique est formée de plusieurs domaines :
o la chaîne légère contient :
- un domaine variable VL
- un domaine constant CL.
o la chaîne lourde contient :
- un domaine variable VH
- 3 ou 4 domaines constants : CH1, CH2, CH3…
§ Les régions VH et VL constituent le site anticorps et la valence de l'immunoglobuline est donc double. Donc une même immunoglobuline porte 2 sites anticorps identiques.
§ le clivage enzymatique d’un Ig au niveau de la région charnière par la papaïne génère
o 2 fragments Fab, chacun porteur d'un site anticorps
o et un fragment Fc (fraction cristallisable)
§ Au sein des régions VH et VL existent 3 régions hypervariables ou CDR (région déterminant la complémentarité) : l'association des 3 CDR du VH et des 3 CDR du VL constitue le site de liaison à l'antigène, appelé paratope
B- spécificité :
1- Ig G :
§ monomère divisé en 4 classes : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ; différentes par leur région charnières et leurs ponts dissulfures inter caténaires.
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ les plus abondantes dans le plasma, et seules capables de franchir le placenta et par conséquent la protection du foetus et du nouveau-né
§ constitue l'isotype sérique majeur de la réponse secondaire à la plupart des antigènes
§ agit comme opsonine pour favoriser la phagocytose, activer le complément et faciliter la cytotoxicité cellulaire :
o Les macrophages et les neutrophiles possédant des récepteurs pour le fragment Fc des IgG, captent les complexes Ag-Ac et les phagocytent (opsonisation)
o Seules les IgM et les IgG1, IgG2 et IgG3 sont capables de fixer le C1q et d'activer la voie classique du complément.
o Les cellules NK possèdent des récepteurs pour le fragment Fc, elles fixent le complexe formé par les Ig fixée sur des cellules infectées et les tuent par apoptose.
2- IgM :
§ Les IgM existent sous deux formes moléculaires :
o pentamère sérique
- sécrété par les plasmocytes (formé de 5 unités reliées par une chaîne J)
- constitue l'isotype majeur de la réponse primaire
- forte activité agglutinante et un fort pouvoir hémolytique par activation du complément
o monomère à la surface du lymphocyte B
§ La chaîne μ des IgM comprend un domaine variable et 4 domaine constants sans région charnière
3- Ig A :
§ Il existe 2 types des IgA :
o IgA sérique monomériques.
o IgA sécrétoire formée de 2 sous unités monomériques reliés par une chaîne J et une pièce S
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ présente dans les sécrétions muqueuses comme la salive, le colostrum, le lait…
§ Exercent surtout une fonction neutralisante
4- Ig D :
§ La chaîne d présente une longue région charnière : VH, CH1, CH2, CH3.
§ Elle a surtout une fonction de récepteur à la surface du lymphocyte B où elle est le plus souvent co-exprimée avec l'IgM
5- Ig E :
§ La chaîne comprend : 4 domaines constants et un domaine variable.
§ constitue l’isotype le moins représenté dans le sérum
§ Dégranulation des basophiles et des mastocytes qui possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgE
§ important dans la lutte antiparasitaire et l’hypersensibilité immédiate.
III- complément :
§ Effecteur majeur de l’immunité à médiation humorale
§ c’est un ensemble de protéines présentent dans le plasma à l’état inactifs, synthétisées essentiellement par le foie et les macrophages et qui peuvent être activées par des cascades protéolytiques aboutissant au clivage du C3
§ l’activation du complément peut se faire par 3 voies :
o Classique : déclenchée par la formation du complexe immun Ag-Ac
o Alterne : déclenchée par différents stimuli non spécifiques tels que la surface des pathogène, la variation des paramètres du milieu, etc.
o Des lectines : qui reconnaissent certains polysaccharides bactériens.
§ Les phases initiales de la cascade du complément sont différentes selon la voie utilisée mais conduisent toutes à la formation de C3 convertase capable d'activer C3 qui elle-même active C5 :
o dans la voie alterne la fraction C3 est directement activée par liaison covalente à des composants structuraux propres aux bactéries.
o dans la voie classique ou la voie des lectines les fractions C4 et C2 sont d’abord activées, permettant le recrutement de C3.
§ Les phases terminales communes utilisent les fractions C6, C7, C8 et C9, elles aboutissent à la lyse de la cible par le complexe d’attaque membranaire (CAM).
§ La régulation de l’activation du complément est exercée par la labilité rapide des composants activés et par des protéines régulatrices spécifiques qui empêchent la propagation de l’activité au reste de l’organisme.
§ 3 grandes fonctions sont attribuables au complément :
o l’opsonisation :
- le fragment C3b du complément s’attache de façon covalente à la surface des bactéries (de façon dépendante des anticorps dans la voie classique ou indépendante des anticorps dans la voie alterne).
- les bactéries ainsi recouvertes de C3b sont phagocytées plus efficacement par les macrophages (implications de récepteur au complément)
o l’inflammation : les fragments C3a et C5a se fixent à des récepteurs au complément présents sur les mastocytes et les neutrophiles aboutissant :
- à la dégranulation des mastocytes et ainsi la libération d’histamine.
- au chimiotactisme des neutrophiles vers le foyer infectieux.
o la cytolyse : une fois le fragment C5b adhère à la particule cible elle active successivement les facteurs C6, C7 et C8 ; le complexe ainsi formé catalyse la polymérisation du facteur C9 : c’est le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui perfore la paroi et la membrane des bactéries (ne nécessite pas l’implication des récepteurs au complément)
IV- conclusion :
§ l’immunité humorale est une immunité spécifique exercée par les lymphocytes B par l’intermédiaire des anticorps.
§ elle constitue le principal moyen de défense spécifique contre les antigènes extracellulaires (bactéries, virus et les toxines)
17. Actions biologiques des radiations ionisantes et radioprotection : Actions physico-chimiques et cellulaires – Effets déterministes – Effets stocha
17. Actions biologiques des radiations ionisantes et radioprotection : Actions physico-chimiques et cellulaires – Effets déterministes – Effets stochastiques – Notions de radioprotection dans le secteur médical.
§ Les radiations ionisantes correspondent à des rayonnements électromagnétiques ou particulaires possédant une énergie associée supérieure à 10 électron-volt (eV).
§ Elles comprennent les rayons X provenant de sources artificielles et les radiations alpha, bêta et gamma provenant de matériaux radioactifs.
§ Les actions biologiques des radiations ionisantes dépendent de divers facteurs liés :
o À la dose et au débit de dose
o Aux caractéristiques du rayonnement (type, énergie)
o Au type cellulaire, au tissu et au sujet (susceptibilité individuelle) qui sont irradiés
§ 3 grandeurs sont utilisées pour quantifier les rayonnements ionisants afin de pouvoir contrôler l'importance de l'exposition et de mesurer leurs effets biologiques :
o l'exposition :
- représente le pouvoir d’ionisation du rayonnement dans l’air
- l’unité SI est le Coulomb par kilogramme (C/kg).
- le röntgen (R) est l'ancienne unité : 1 R = 2,58 10 -4 C/kg.
o la dose absorbée (Da) : 1Gy = 100rad (ancienne unité)
o et l'équivalent de dose (H) :
- l’unité SI est le sievert (Sv) : 1Sv = 1Gy x Fq.
- l’ancienne unité était le rem: 1Sv = 100 rem.
I- Actions physico-chimiques :
§ Actions directes :
o ionisation ou excitation des molécules d’intérêt biologique (protéines)
o rupture des liaisons chimiques et destruction molécules.
§ Actions indirectes :
o résulte de l’action des radicaux libres (RL) formés par radiolyse de l’eau
o les RL sont porteurs d’un électron "célibataire", possédant une haute réactivité chimique et qui peuvent attaquer les molécules organiques voisines.
o l'ADN peut être lésé directement ou indirectement par les RL :
- les ruptures de chaînes sont les plus fréquentes : peuvent être simple souvent réparables ou doubles irréparable
- altération des bases (surtout la thymine)
- altération des sucres
- modification de la structure ADN : formation de liaisons chimiques anormales (pontage) intra chaînes ou inter chaînes (ADN ou ARN) ou avec une protéine.
II- Actions cellulaires :
A- La mort cellulaire :
§ lésions irréparables touchant les structures cellulaires vitales (chromosomes)
§ elle peut-être :
o Immédiate :
- quelques heures après irradiation à doses élevées
- arrêt de toute fonction cellulaire et cytolyse.
o Différée :
- quelques heures ou jours après irradiation à doses moindres
- la cellule garde des fonctions normales jusqu’à la mitose suivante ou une génération ultérieure, mais a donc perdu son pouvoir de prolifération.
- c’est le cas des cellules à fort pouvoir de prolifération (cellules souches moelle osseuse, cryptes intestinales, couche basale de la peau)
o Indirecte :
- plusieurs mois ou années après.
- les cellules différenciées (SN - Foie..) sont très radiorésistantes mais lésées indirectement par atteinte des cellules interstitielles.
§ Applications de la notion de perte du pouvoir de prolifération
o Radiothérapie : une tumeur est éradiquée si toutes ses cellules ont perdu leur pouvoir prolifératif
o Radioprotection : la réparation du tissu sain est en fonction du taux de survie des cellules souches.
B- altération des fonctions cellulaires : pour doses plus faibles :
§ troubles de la perméabilité cellulaire
§ troubles de la mobilité cellulaire
§ ↓ de la synthèse de l’ARN et des protéines.
§ arrêt ou retard de mitose :
o phase S (durée plus longue)
o arrêt en G2 (± Long)
§ retard de la croissance cellulaire
C- mutation :
§ grave lorsqu’elle touche les cellules germinales
§ aucune relation avec la dose → intérêt de prévention
III- Effets déterministes :
§ obligatoires et précoces survenant dans les heures ou jours suivant l’irradiation.
§ le plus souvent réversibles.
§ déterminés par des évènements antérieurs à leur manifestation
§ apparition au dessus d’une dose seuil (0,2 - 0,3 Gy) et gravité augmente avec la dose
§ déclenchés par la mort d’un grand nombre de cellules
§ lors d’une radioexposition : la perte cellulaire est soit :
o provisoire si le déficit est compensé
o permanente si le déficit non compensé
o faible selon que la fonction du tissu ou organe soit non affectée
o importante : si la prolifération des cellules restées viables est insuffisante
§ différents selon que l'exposition est globale ou partielle :
§ Les effets d'une exposition globale :
o la radio exposition aiguë évolue selon 4 phases :
§ phase prodromique : d’une durée de quelques heures
§ phase de latence : toujours présente, silencieuse d’une durée de 5 à 14 jours ;
§ période d’état : associant les signes généraux, hémorragiques et infectieux ; c’est la période critique mettant en jeu le pronostic vital.
§ période de convalescence : à partir du 3èmemois.
o les caractéristiques cliniques en fonction de la dose:
Da : Gy
Forme
Symptomatologie
< 0,3
Infra clinique
Rien
0,3 - 1
Infra clinique
Diminution temporaire spontanément réversible des lymphocytes.
Aucun traitement n’est nécessaire.
1 - 2
Réaction générale
légère
Malaise - asthénie – nausées vomissements en 3-6h
Hospitalisation nécessaire, mais guérison spontanée.
2 – 4
Hématopoïétique
modérée
Diminution des : globules blancs, hématies et plaquettes en 3 semaines.
Traitement dans un centre spécialisé. Retour à la normale en 4-6 mois.
4 – 6
Hématopoïétique
grave
Hémorragie, aplasie médullaire.
DL50 : 4 - 4,5 Gy
6 – 7
Gastro-intestinale
Diarrhées - vomissements – hémorragies-
Mort certaine en dehors d’une greffe.
8 -10
Pulmonaire
Hémoptysie – insuffisance respiratoire aiguë combinée aux lésions
gravissimes : intestinales et hématopoïétiques.
> 10
Cérébrale
Signes neurologiques avec coma.
Aucun traitement n’est efficace, la mort survient en 14-36h.
§ Les effets d'une exposition partielle :
o les manifestations sont variables selon la dose reçue et la région exposée ; leur gravité est directement liée à la dose.
o de nombreux effets sont notés au niveau de la peau, gonades, œil et en cas de grossesse.
Organe
Nature lésions
Dose (Gy)
Peau
Erythème
épidermite Sèche
épidermite exsudative
Nécrose
3
5
15
25
Testicules
Diminution nombre spermatozoïdes
Stérilité transitoire
Stérilité définitive
0,3
2
7
Ovaires
Troubles cycle et stérilité
7 (40ans) 12-15 (25 ans)
Oeil
cristallin
Cataracte :
- Neutrons
- RX
5-8
10
Embryon
Avant implantation
Organogenèse : 9j- 60j
Phase foetale : 60 –110j
Tout ou rien
> 0,1
< 0,5 : rien
IV- Effets stochastiques :
§ aléatoires et tardifs se manifestant plusieurs mois ou années après irradiation et seulement chez certains individus.
§ non spécifiques : difficiles à distinguer de la même pathologie non radio induite
§ ils n’impliquent pas obligatoirement des doses importantes
§ quand la dose augmente, leurs fréquences augmentent, mais leurs gravités restent la même.
§ 2 types :
o Effets Somatiques :
- Cancérigènes
- concernent l'individu exposé
o Effets génétiques :
- lésions des cellules de la lignée germinale (Spermatozoïde – ovule)
- donc anomalies dans la descendance du sujet irradié.
- si mutations de gènes :
· dominantes → apparition dès la 1ere génération
· récessives → apparition tardive
V- Notions de radioprotection dans le secteur médical.
A- Principes fondamentaux de la radioprotection :
§ Bulletin officiel n°4540-3 Chaâbane 1418 (4-12-1997)
§ 3 principes de base de la Réglementation : CIPR (1928)
o justification de l’activités qui entraîne l’exposition : donc éviter toute exposition inutile
o optimisation de la Radioprotection : maintenir l’exposition à un niveau le plus bas possible
o limitation des expositions individuelles :
- professionnels : Travaillant Directement sous RI : DATR
- public.
B- limitation des expositions individuelles :
1- Pour les travailleurs DATR (directement affecté aux travaux sous rayonnements) :
Catégorie A : en zone contrôlée : où la dose reçue est susceptible d’être ≥3/10 limites annuelles d’exposition (= 15 m SV : irradiation globale)
a- Exposition globale de l’organisme :
§ la limite dose équivalente : HE = 50 m Sv / an
§ Pour les femmes (DATR) en âge de procréer :
o dose à l’abdomen : HE < 13 m Sv au cours d’un trimestre
o si grossesse déclarée : dose la plus réduite possible jusqu’à l’accouchement : HE <10 m Sv
b- Exposition partielle :
§ la limite de dose efficace pour estimer les expositions internes : HEff = 50 m Sv / an
§ Pour chacun des tissus ou organes la limite annuelle est : HT = 500 m Sv/an
§ Pour le cristallin : H cristallin = 150 m Sv / an
§ Pour la peau, les mains, les avant bras, les pieds et les chevilles : H = 500mSv/ an
2- Pour les apprentis et les étudiants :
§ Age > 18 ans : idem DATR de catégorie A
§ Age 16 – 18 ans : = 3/10 des limites annuelles.
3- Pour le Public : Réduction d’un facteur 10
C- Règles de Radioprotection
1- contre l’exposition Externe
§ Distance :
o D1 et D2 : débits de dose équivalente
o d1 et d2 : distances respectives
o le débit D obéit à la loi de l’inverse carré de la distance : D1 / D2 = (d2 / d1)²
§ Temps d’exposition : T.E
o pour un Débit de dose donné : Da est proportionnelle au T.E
o donc réduire au minimum la durée d’exposition.
§ Utilisation d’écrans : ce moyen est très efficace
o Ecrans contre α : très minces en : mica – Aluminium - cuivre – Argent
o Ecrans contre β :
- matériaux légers : Absorption totale
- Si Z ↑ : rétro diffusion »100%
o Ecrans contre X et gamma :
- Atténuation par écrans à Z ↑↑
- Ex: Plomb : CDA = X2 ou X10
2- contre la contamination : respect des règles suivantes :
§ Port de blouses et de gants
§ Eviter de : boire – manger - fumer… en zone contrôlée
§ Matériel – locaux : adéquats
§ Contrôle systématique des travailleurs
§ Identifier clairement les préparations radioactives
§ Eliminer déchets selon les consignes.
D- Surveillance médicale du personnel
§ examens médicaux périodiques / 6 mois.
§ surveillance mensuelle dosimètre (Irradiation Externe)
§ surveillance radio toxicologique avec dosage des radioéléments dans le sang, les urines et autres secrétions (Irradiation interne ou contamination)
IV- conclusion :
§ les radiations ionisantes sont largement utilisées aussi bien dans le domaine médical qu’industriel
§ mais ils représentent des effets nocifs même à faible dose d’où la réglementation de la radioprotection.
§ Les radiations ionisantes correspondent à des rayonnements électromagnétiques ou particulaires possédant une énergie associée supérieure à 10 électron-volt (eV).
§ Elles comprennent les rayons X provenant de sources artificielles et les radiations alpha, bêta et gamma provenant de matériaux radioactifs.
§ Les actions biologiques des radiations ionisantes dépendent de divers facteurs liés :
o À la dose et au débit de dose
o Aux caractéristiques du rayonnement (type, énergie)
o Au type cellulaire, au tissu et au sujet (susceptibilité individuelle) qui sont irradiés
§ 3 grandeurs sont utilisées pour quantifier les rayonnements ionisants afin de pouvoir contrôler l'importance de l'exposition et de mesurer leurs effets biologiques :
o l'exposition :
- représente le pouvoir d’ionisation du rayonnement dans l’air
- l’unité SI est le Coulomb par kilogramme (C/kg).
- le röntgen (R) est l'ancienne unité : 1 R = 2,58 10 -4 C/kg.
o la dose absorbée (Da) : 1Gy = 100rad (ancienne unité)
o et l'équivalent de dose (H) :
- l’unité SI est le sievert (Sv) : 1Sv = 1Gy x Fq.
- l’ancienne unité était le rem: 1Sv = 100 rem.
I- Actions physico-chimiques :
§ Actions directes :
o ionisation ou excitation des molécules d’intérêt biologique (protéines)
o rupture des liaisons chimiques et destruction molécules.
§ Actions indirectes :
o résulte de l’action des radicaux libres (RL) formés par radiolyse de l’eau
o les RL sont porteurs d’un électron "célibataire", possédant une haute réactivité chimique et qui peuvent attaquer les molécules organiques voisines.
o l'ADN peut être lésé directement ou indirectement par les RL :
- les ruptures de chaînes sont les plus fréquentes : peuvent être simple souvent réparables ou doubles irréparable
- altération des bases (surtout la thymine)
- altération des sucres
- modification de la structure ADN : formation de liaisons chimiques anormales (pontage) intra chaînes ou inter chaînes (ADN ou ARN) ou avec une protéine.
II- Actions cellulaires :
A- La mort cellulaire :
§ lésions irréparables touchant les structures cellulaires vitales (chromosomes)
§ elle peut-être :
o Immédiate :
- quelques heures après irradiation à doses élevées
- arrêt de toute fonction cellulaire et cytolyse.
o Différée :
- quelques heures ou jours après irradiation à doses moindres
- la cellule garde des fonctions normales jusqu’à la mitose suivante ou une génération ultérieure, mais a donc perdu son pouvoir de prolifération.
- c’est le cas des cellules à fort pouvoir de prolifération (cellules souches moelle osseuse, cryptes intestinales, couche basale de la peau)
o Indirecte :
- plusieurs mois ou années après.
- les cellules différenciées (SN - Foie..) sont très radiorésistantes mais lésées indirectement par atteinte des cellules interstitielles.
§ Applications de la notion de perte du pouvoir de prolifération
o Radiothérapie : une tumeur est éradiquée si toutes ses cellules ont perdu leur pouvoir prolifératif
o Radioprotection : la réparation du tissu sain est en fonction du taux de survie des cellules souches.
B- altération des fonctions cellulaires : pour doses plus faibles :
§ troubles de la perméabilité cellulaire
§ troubles de la mobilité cellulaire
§ ↓ de la synthèse de l’ARN et des protéines.
§ arrêt ou retard de mitose :
o phase S (durée plus longue)
o arrêt en G2 (± Long)
§ retard de la croissance cellulaire
C- mutation :
§ grave lorsqu’elle touche les cellules germinales
§ aucune relation avec la dose → intérêt de prévention
III- Effets déterministes :
§ obligatoires et précoces survenant dans les heures ou jours suivant l’irradiation.
§ le plus souvent réversibles.
§ déterminés par des évènements antérieurs à leur manifestation
§ apparition au dessus d’une dose seuil (0,2 - 0,3 Gy) et gravité augmente avec la dose
§ déclenchés par la mort d’un grand nombre de cellules
§ lors d’une radioexposition : la perte cellulaire est soit :
o provisoire si le déficit est compensé
o permanente si le déficit non compensé
o faible selon que la fonction du tissu ou organe soit non affectée
o importante : si la prolifération des cellules restées viables est insuffisante
§ différents selon que l'exposition est globale ou partielle :
§ Les effets d'une exposition globale :
o la radio exposition aiguë évolue selon 4 phases :
§ phase prodromique : d’une durée de quelques heures
§ phase de latence : toujours présente, silencieuse d’une durée de 5 à 14 jours ;
§ période d’état : associant les signes généraux, hémorragiques et infectieux ; c’est la période critique mettant en jeu le pronostic vital.
§ période de convalescence : à partir du 3èmemois.
o les caractéristiques cliniques en fonction de la dose:
Da : Gy
Forme
Symptomatologie
< 0,3
Infra clinique
Rien
0,3 - 1
Infra clinique
Diminution temporaire spontanément réversible des lymphocytes.
Aucun traitement n’est nécessaire.
1 - 2
Réaction générale
légère
Malaise - asthénie – nausées vomissements en 3-6h
Hospitalisation nécessaire, mais guérison spontanée.
2 – 4
Hématopoïétique
modérée
Diminution des : globules blancs, hématies et plaquettes en 3 semaines.
Traitement dans un centre spécialisé. Retour à la normale en 4-6 mois.
4 – 6
Hématopoïétique
grave
Hémorragie, aplasie médullaire.
DL50 : 4 - 4,5 Gy
6 – 7
Gastro-intestinale
Diarrhées - vomissements – hémorragies-
Mort certaine en dehors d’une greffe.
8 -10
Pulmonaire
Hémoptysie – insuffisance respiratoire aiguë combinée aux lésions
gravissimes : intestinales et hématopoïétiques.
> 10
Cérébrale
Signes neurologiques avec coma.
Aucun traitement n’est efficace, la mort survient en 14-36h.
§ Les effets d'une exposition partielle :
o les manifestations sont variables selon la dose reçue et la région exposée ; leur gravité est directement liée à la dose.
o de nombreux effets sont notés au niveau de la peau, gonades, œil et en cas de grossesse.
Organe
Nature lésions
Dose (Gy)
Peau
Erythème
épidermite Sèche
épidermite exsudative
Nécrose
3
5
15
25
Testicules
Diminution nombre spermatozoïdes
Stérilité transitoire
Stérilité définitive
0,3
2
7
Ovaires
Troubles cycle et stérilité
7 (40ans) 12-15 (25 ans)
Oeil
cristallin
Cataracte :
- Neutrons
- RX
5-8
10
Embryon
Avant implantation
Organogenèse : 9j- 60j
Phase foetale : 60 –110j
Tout ou rien
> 0,1
< 0,5 : rien
IV- Effets stochastiques :
§ aléatoires et tardifs se manifestant plusieurs mois ou années après irradiation et seulement chez certains individus.
§ non spécifiques : difficiles à distinguer de la même pathologie non radio induite
§ ils n’impliquent pas obligatoirement des doses importantes
§ quand la dose augmente, leurs fréquences augmentent, mais leurs gravités restent la même.
§ 2 types :
o Effets Somatiques :
- Cancérigènes
- concernent l'individu exposé
o Effets génétiques :
- lésions des cellules de la lignée germinale (Spermatozoïde – ovule)
- donc anomalies dans la descendance du sujet irradié.
- si mutations de gènes :
· dominantes → apparition dès la 1ere génération
· récessives → apparition tardive
V- Notions de radioprotection dans le secteur médical.
A- Principes fondamentaux de la radioprotection :
§ Bulletin officiel n°4540-3 Chaâbane 1418 (4-12-1997)
§ 3 principes de base de la Réglementation : CIPR (1928)
o justification de l’activités qui entraîne l’exposition : donc éviter toute exposition inutile
o optimisation de la Radioprotection : maintenir l’exposition à un niveau le plus bas possible
o limitation des expositions individuelles :
- professionnels : Travaillant Directement sous RI : DATR
- public.
B- limitation des expositions individuelles :
1- Pour les travailleurs DATR (directement affecté aux travaux sous rayonnements) :
Catégorie A : en zone contrôlée : où la dose reçue est susceptible d’être ≥3/10 limites annuelles d’exposition (= 15 m SV : irradiation globale)
a- Exposition globale de l’organisme :
§ la limite dose équivalente : HE = 50 m Sv / an
§ Pour les femmes (DATR) en âge de procréer :
o dose à l’abdomen : HE < 13 m Sv au cours d’un trimestre
o si grossesse déclarée : dose la plus réduite possible jusqu’à l’accouchement : HE <10 m Sv
b- Exposition partielle :
§ la limite de dose efficace pour estimer les expositions internes : HEff = 50 m Sv / an
§ Pour chacun des tissus ou organes la limite annuelle est : HT = 500 m Sv/an
§ Pour le cristallin : H cristallin = 150 m Sv / an
§ Pour la peau, les mains, les avant bras, les pieds et les chevilles : H = 500mSv/ an
2- Pour les apprentis et les étudiants :
§ Age > 18 ans : idem DATR de catégorie A
§ Age 16 – 18 ans : = 3/10 des limites annuelles.
3- Pour le Public : Réduction d’un facteur 10
C- Règles de Radioprotection
1- contre l’exposition Externe
§ Distance :
o D1 et D2 : débits de dose équivalente
o d1 et d2 : distances respectives
o le débit D obéit à la loi de l’inverse carré de la distance : D1 / D2 = (d2 / d1)²
§ Temps d’exposition : T.E
o pour un Débit de dose donné : Da est proportionnelle au T.E
o donc réduire au minimum la durée d’exposition.
§ Utilisation d’écrans : ce moyen est très efficace
o Ecrans contre α : très minces en : mica – Aluminium - cuivre – Argent
o Ecrans contre β :
- matériaux légers : Absorption totale
- Si Z ↑ : rétro diffusion »100%
o Ecrans contre X et gamma :
- Atténuation par écrans à Z ↑↑
- Ex: Plomb : CDA = X2 ou X10
2- contre la contamination : respect des règles suivantes :
§ Port de blouses et de gants
§ Eviter de : boire – manger - fumer… en zone contrôlée
§ Matériel – locaux : adéquats
§ Contrôle systématique des travailleurs
§ Identifier clairement les préparations radioactives
§ Eliminer déchets selon les consignes.
D- Surveillance médicale du personnel
§ examens médicaux périodiques / 6 mois.
§ surveillance mensuelle dosimètre (Irradiation Externe)
§ surveillance radio toxicologique avec dosage des radioéléments dans le sang, les urines et autres secrétions (Irradiation interne ou contamination)
IV- conclusion :
§ les radiations ionisantes sont largement utilisées aussi bien dans le domaine médical qu’industriel
§ mais ils représentent des effets nocifs même à faible dose d’où la réglementation de la radioprotection.
16. Neurotransmission et neuromodulation : neuromédiateurs, récepteurs à action directe et récepteurs à protéines G
16. Neurotransmission et neuromodulation : neuromédiateurs, récepteurs à action directe et récepteurs à protéines G
§ Les cellules neuronales qu'elles soient sensitives ou motrices sont reliées les unes aux autres par l'intermédiaire de synapses qui peuvent être soit électriques, soit chimiques.
§ La neurotransmission comprend plusieurs aspects :
o émissions puis propagation des potentiels d'action (PA) vers les terminaisons nerveuses
o libération du NT dans la fente synaptique par exocytose.
o activation des récepteurs post synaptiques qui génèrent soit :
- un potentiel post synaptique excitateur (PPSE) : potentiel dépolarisant dû a l’entrée des ions Na+
- un potentiel post synaptique inhibiteur (PPSI) : potentiel hyperpolarisant dû à l’entrée des ions Cl- et la sortie des ions K+
§ La neuromodulation s’oppose à la neurotransmission qui est ponctuelle et rapide
§ La neuromodulation a des actions plus diffuses à plus grande distance et sur une durée plus longue.
I- les neuromédiateurs :
§ un neuromédiateur est une substance chimique qui obéit aux critères suivants :
o critère anatomique : être contenue dans les terminaisons pré synaptique
o critère biochimique : disponibilité d'enzymes de synthèse et de mécanismes d'inactivation
o critère physiologique : être libérée dans l’espace synaptique par l’arrivée d’un PA
o critère pharmacologique : son application reproduit l'effet de la stimulation nerveuse, avec possibilité de développer des agonistes et des antagonistes pour ses récepteurs.
§ les neuromédiateurs classiques sont de petites molécules qui sont principalement synthétisées dans les terminaisons nerveuses par des enzymes, elles-mêmes produites dans le corps du neurone. Les principaux sont :
o l'acétylcholine (ACh)
o les catécholamines : dopamine (DA), noradrénaline (NA) et adrénaline (A)
o la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT)
o l'histamine
o les acides aminés excitateurs : glutamate (Glu), aspartate (Asp)
o les acides aminés inhibiteurs : γ-amino-butyrique acide (GABA), glycine (Gly)
§ En plus des neuromédiateurs "classiques", il y a les peptides (chaînes d'acides aminés de longueur variable), parmi lesquels : les opioïdes : enképhalines (5aa), β-endorphine (31aa)
§ On distingue plusieurs étapes dans la neurotransmission :
1- Biosynthèse :
§ l'acétylcholine : synthétisée par la choline acétyltransférase à partir la choline et l'acétyl-CoA
§ les catécholamines : synthétisées à partir d'un précurseur commun : la L-tyrosine
§ la sérotonine (5-HT) : synthétisée à partir du tryptophane
§ histamine : synthétisée à partir de l'histidine.
2- Stockage : les neuromédiateurs sont concentrées dans les vésicules synaptiques par un mécanisme de transport actif.
3- Libération :
§ lorsque la membrane pré synaptique est dépolarisée par l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) qui induit l’entrée du Ca2+ en intracellulaire
§ il y a exocytose des vésicules synaptiques qui déverse leur contenu dans la fente synaptique.
4- Interaction du NT avec le récepteur : une fois dans la fente synaptique, le NT interagir avec les récepteurs de la membrane post-synaptique de façon réversible.
5- Inactivation :
§ l'acétylcholine présente dans la fente synaptique est dégradée par l'acétylcholinestérase
§ les catécholamines présentes dans la fente synaptique sont en grande partie recaptées puis dégradées par des enzymes spécifiques :
o les monoamines oxydases (MAO)
o et la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
§ la 5-HT présente dans la fente synaptique est recaptée puis dégradée par les MAO
§ l’histamine est méthylée par une histamine-N-méthyltransférase puis oxydée par une MAO.
6- Autorécepteurs : il peut y avoir, sur la membrane pré synaptique, des autorécepteurs dont la stimulation produit une feed-back négatif ou positif sur la libération du NT.
II- les récepteurs à action directe et rapide = récepteurs ionotropiques :
§ Grosses molécules protéiques présentant 2 sous unités :
o une externe portant une site de liaison spécifique pour le médiateur
o et une transmembranaire canalaire sélectivement perméable à certains ions.
§ La liaison du neurotransmetteur sur le site récepteur modifie la perméabilité aux ions.
§ Selon la nature et la direction du transfert ionique, la variation de potentiel créé sera excitateur ou inhibiteur :
o Récepteur nicotinique de l’acétylcholine :
- le canal ionique associé est perméable aux ions Na+ et K+ :
- excitateur au niveau du plaque motrice car il provoque l’entré d’ions Na+ (dépolarisation)
- inhibiteur dans le muscle cardiaque car fait sortir K+ (hyperpolarisation)
- agoniste : la nicotine – antagoniste : le curare
o Récepteur glutamatergique : les principaux sont :
- AMPA : perméable au Na+ et responsable de l'excitation rapide
- NMDA : perméable au Na+ et au Ca2+ et déclenche une excitation plus lente
o Récepteur GABAA :
- associé à un canal Cl-
- inhibiteur car ouvre les canaux Cl- qui pénètre dans le neurone (hyperpolarisation)
- son activité est fortement augmentée par les benzodiazepines ou les barbituriques.
o Récepteur Gly : il est aussi associé à un canal Cl-.
§ Le délai synaptique est bref de 0,5 à 1 ms
§ Cette transmission cesse rapidement par destruction enzymatique.
III- les récepteurs à protéines G = récepteurs à action indirecte et lente = récepteurs métabotropiques.
§ Ces récepteurs sont couplés, par l'intermédiaire d'une protéine G (stimulatrice ou inhibitrice) avec une enzyme intra membranaire (soit l’adenylate-cyclase soit la phosphoinositidase)
o l’adenylate-cyclase (AC) :
- catalyse la conversion de l’ATP en AMPc (qui est un second messager) qui provoque l’effet physiologique par l'activation de la protéine kinase A (PKA)
- la phosphorylation des protéines canalaires, modifie l'activité cellulaire et change la perméabilité des canaux ioniques.
o la phosphoinositidase : produit d’autres « second messagers » :
- la stimulation de la phospholipase C (PLC) entraîne l'hydrolyse de phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG).
- L'IP3 cause le relargage de Ca2+ à partir du réticulum endoplasmique
- et le DAG produit l'activation de la protéine kinase C (PKC).
§ Ce système de « second messager » amplifie et prolonge le message initial porté par le NT.
§ L’effet physiologique des récepteurs à action indirecte et lente est aussi intracellulaire (intranucléaire) et intervient dans les synthèses protéiques et les processus de mémorisation à long terme.
Exemples :
§ Récepteurs muscariniques de l’acétylcholine
o M1 (SNC) et M3 (contraction des muscles lisses) : agit par stimulation de la PLC
o M2 (coeur) : agit par inhibition de AC
o agoniste : muscarine – antagoniste : atropine.
§ Récepteurs adrénergiques :
o α1 (post synaptique) :
- agit par stimulation de la PLC
- vasoconstriction, mydriase, contraction sphinctérienne.
o α2 (pré synaptique) :
- agit par inhibition de AC
- rétro contrôle négatif sur la libération des catécholamines.
o β : agit par stimulation de AC
- β1 : ↑ fréquence cardiaque et lipolyse.
- β2 : vasodilatation, bronchodilatation, relaxation utérine, glycogénolyse musculaire.
§ Récepteurs dopaminergiques : effet souvent inhibiteur
o DA1 : agit par stimulation de AC
o DA2 : agit par inhibition de AC
§ Récepteurs sérotoninergiques :
o les récepteurs de la 5-HT (de 1 à 4) sont liés aux protéines G sauf le récepteur 5-HT3.
o 5-HT1A, 5-HT1B : agit par inhibition de AC
o 5-HT2 : agit par stimulation PLC
o intervient dans l’inhibition des voies nerveuse de la douleur et dans la modulation du cycle veille sommeil.
§ Récepteurs GABAB : module la libération de la dopamine
IV- conclusion :
§ la neurotransmission est essentiellement médiée par l'intermédiaire de synapses.
§ chacune des étapes de la neurotransmission peut constituer un site d'intervention pharmacologique visant à stimuler (agoniste) ou inhiber (antagoniste) la neurotransmission.
§ un neurotransmetteur peut stimuler soit des récepteurs ionotropiques ou métabotropiques.
§ Les cellules neuronales qu'elles soient sensitives ou motrices sont reliées les unes aux autres par l'intermédiaire de synapses qui peuvent être soit électriques, soit chimiques.
§ La neurotransmission comprend plusieurs aspects :
o émissions puis propagation des potentiels d'action (PA) vers les terminaisons nerveuses
o libération du NT dans la fente synaptique par exocytose.
o activation des récepteurs post synaptiques qui génèrent soit :
- un potentiel post synaptique excitateur (PPSE) : potentiel dépolarisant dû a l’entrée des ions Na+
- un potentiel post synaptique inhibiteur (PPSI) : potentiel hyperpolarisant dû à l’entrée des ions Cl- et la sortie des ions K+
§ La neuromodulation s’oppose à la neurotransmission qui est ponctuelle et rapide
§ La neuromodulation a des actions plus diffuses à plus grande distance et sur une durée plus longue.
I- les neuromédiateurs :
§ un neuromédiateur est une substance chimique qui obéit aux critères suivants :
o critère anatomique : être contenue dans les terminaisons pré synaptique
o critère biochimique : disponibilité d'enzymes de synthèse et de mécanismes d'inactivation
o critère physiologique : être libérée dans l’espace synaptique par l’arrivée d’un PA
o critère pharmacologique : son application reproduit l'effet de la stimulation nerveuse, avec possibilité de développer des agonistes et des antagonistes pour ses récepteurs.
§ les neuromédiateurs classiques sont de petites molécules qui sont principalement synthétisées dans les terminaisons nerveuses par des enzymes, elles-mêmes produites dans le corps du neurone. Les principaux sont :
o l'acétylcholine (ACh)
o les catécholamines : dopamine (DA), noradrénaline (NA) et adrénaline (A)
o la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT)
o l'histamine
o les acides aminés excitateurs : glutamate (Glu), aspartate (Asp)
o les acides aminés inhibiteurs : γ-amino-butyrique acide (GABA), glycine (Gly)
§ En plus des neuromédiateurs "classiques", il y a les peptides (chaînes d'acides aminés de longueur variable), parmi lesquels : les opioïdes : enképhalines (5aa), β-endorphine (31aa)
§ On distingue plusieurs étapes dans la neurotransmission :
1- Biosynthèse :
§ l'acétylcholine : synthétisée par la choline acétyltransférase à partir la choline et l'acétyl-CoA
§ les catécholamines : synthétisées à partir d'un précurseur commun : la L-tyrosine
§ la sérotonine (5-HT) : synthétisée à partir du tryptophane
§ histamine : synthétisée à partir de l'histidine.
2- Stockage : les neuromédiateurs sont concentrées dans les vésicules synaptiques par un mécanisme de transport actif.
3- Libération :
§ lorsque la membrane pré synaptique est dépolarisée par l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) qui induit l’entrée du Ca2+ en intracellulaire
§ il y a exocytose des vésicules synaptiques qui déverse leur contenu dans la fente synaptique.
4- Interaction du NT avec le récepteur : une fois dans la fente synaptique, le NT interagir avec les récepteurs de la membrane post-synaptique de façon réversible.
5- Inactivation :
§ l'acétylcholine présente dans la fente synaptique est dégradée par l'acétylcholinestérase
§ les catécholamines présentes dans la fente synaptique sont en grande partie recaptées puis dégradées par des enzymes spécifiques :
o les monoamines oxydases (MAO)
o et la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
§ la 5-HT présente dans la fente synaptique est recaptée puis dégradée par les MAO
§ l’histamine est méthylée par une histamine-N-méthyltransférase puis oxydée par une MAO.
6- Autorécepteurs : il peut y avoir, sur la membrane pré synaptique, des autorécepteurs dont la stimulation produit une feed-back négatif ou positif sur la libération du NT.
II- les récepteurs à action directe et rapide = récepteurs ionotropiques :
§ Grosses molécules protéiques présentant 2 sous unités :
o une externe portant une site de liaison spécifique pour le médiateur
o et une transmembranaire canalaire sélectivement perméable à certains ions.
§ La liaison du neurotransmetteur sur le site récepteur modifie la perméabilité aux ions.
§ Selon la nature et la direction du transfert ionique, la variation de potentiel créé sera excitateur ou inhibiteur :
o Récepteur nicotinique de l’acétylcholine :
- le canal ionique associé est perméable aux ions Na+ et K+ :
- excitateur au niveau du plaque motrice car il provoque l’entré d’ions Na+ (dépolarisation)
- inhibiteur dans le muscle cardiaque car fait sortir K+ (hyperpolarisation)
- agoniste : la nicotine – antagoniste : le curare
o Récepteur glutamatergique : les principaux sont :
- AMPA : perméable au Na+ et responsable de l'excitation rapide
- NMDA : perméable au Na+ et au Ca2+ et déclenche une excitation plus lente
o Récepteur GABAA :
- associé à un canal Cl-
- inhibiteur car ouvre les canaux Cl- qui pénètre dans le neurone (hyperpolarisation)
- son activité est fortement augmentée par les benzodiazepines ou les barbituriques.
o Récepteur Gly : il est aussi associé à un canal Cl-.
§ Le délai synaptique est bref de 0,5 à 1 ms
§ Cette transmission cesse rapidement par destruction enzymatique.
III- les récepteurs à protéines G = récepteurs à action indirecte et lente = récepteurs métabotropiques.
§ Ces récepteurs sont couplés, par l'intermédiaire d'une protéine G (stimulatrice ou inhibitrice) avec une enzyme intra membranaire (soit l’adenylate-cyclase soit la phosphoinositidase)
o l’adenylate-cyclase (AC) :
- catalyse la conversion de l’ATP en AMPc (qui est un second messager) qui provoque l’effet physiologique par l'activation de la protéine kinase A (PKA)
- la phosphorylation des protéines canalaires, modifie l'activité cellulaire et change la perméabilité des canaux ioniques.
o la phosphoinositidase : produit d’autres « second messagers » :
- la stimulation de la phospholipase C (PLC) entraîne l'hydrolyse de phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG).
- L'IP3 cause le relargage de Ca2+ à partir du réticulum endoplasmique
- et le DAG produit l'activation de la protéine kinase C (PKC).
§ Ce système de « second messager » amplifie et prolonge le message initial porté par le NT.
§ L’effet physiologique des récepteurs à action indirecte et lente est aussi intracellulaire (intranucléaire) et intervient dans les synthèses protéiques et les processus de mémorisation à long terme.
Exemples :
§ Récepteurs muscariniques de l’acétylcholine
o M1 (SNC) et M3 (contraction des muscles lisses) : agit par stimulation de la PLC
o M2 (coeur) : agit par inhibition de AC
o agoniste : muscarine – antagoniste : atropine.
§ Récepteurs adrénergiques :
o α1 (post synaptique) :
- agit par stimulation de la PLC
- vasoconstriction, mydriase, contraction sphinctérienne.
o α2 (pré synaptique) :
- agit par inhibition de AC
- rétro contrôle négatif sur la libération des catécholamines.
o β : agit par stimulation de AC
- β1 : ↑ fréquence cardiaque et lipolyse.
- β2 : vasodilatation, bronchodilatation, relaxation utérine, glycogénolyse musculaire.
§ Récepteurs dopaminergiques : effet souvent inhibiteur
o DA1 : agit par stimulation de AC
o DA2 : agit par inhibition de AC
§ Récepteurs sérotoninergiques :
o les récepteurs de la 5-HT (de 1 à 4) sont liés aux protéines G sauf le récepteur 5-HT3.
o 5-HT1A, 5-HT1B : agit par inhibition de AC
o 5-HT2 : agit par stimulation PLC
o intervient dans l’inhibition des voies nerveuse de la douleur et dans la modulation du cycle veille sommeil.
§ Récepteurs GABAB : module la libération de la dopamine
IV- conclusion :
§ la neurotransmission est essentiellement médiée par l'intermédiaire de synapses.
§ chacune des étapes de la neurotransmission peut constituer un site d'intervention pharmacologique visant à stimuler (agoniste) ou inhiber (antagoniste) la neurotransmission.
§ un neurotransmetteur peut stimuler soit des récepteurs ionotropiques ou métabotropiques.
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