16. Neurotransmission et neuromodulation : neuromédiateurs, récepteurs à action directe et récepteurs à protéines G

16. Neurotransmission et neuromodulation : neuromédiateurs, récepteurs à action directe et récepteurs à protéines G

§ Les cellules neuronales qu'elles soient sensitives ou motrices sont reliées les unes aux autres par l'intermédiaire de synapses qui peuvent être soit électriques, soit chimiques.
§ La neurotransmission comprend plusieurs aspects :
o émissions puis propagation des potentiels d'action (PA) vers les terminaisons nerveuses
o libération du NT dans la fente synaptique par exocytose.
o activation des récepteurs post synaptiques qui génèrent soit :
- un potentiel post synaptique excitateur (PPSE) : potentiel dépolarisant dû a l’entrée des ions Na+
- un potentiel post synaptique inhibiteur (PPSI) : potentiel hyperpolarisant dû à l’entrée des ions Cl- et la sortie des ions K+
§ La neuromodulation s’oppose à la neurotransmission qui est ponctuelle et rapide
§ La neuromodulation a des actions plus diffuses à plus grande distance et sur une durée plus longue.

I- les neuromédiateurs :
§ un neuromédiateur est une substance chimique qui obéit aux critères suivants :
o critère anatomique : être contenue dans les terminaisons pré synaptique
o critère biochimique : disponibilité d'enzymes de synthèse et de mécanismes d'inactivation
o critère physiologique : être libérée dans l’espace synaptique par l’arrivée d’un PA
o critère pharmacologique : son application reproduit l'effet de la stimulation nerveuse, avec possibilité de développer des agonistes et des antagonistes pour ses récepteurs.
§ les neuromédiateurs classiques sont de petites molécules qui sont principalement synthétisées dans les terminaisons nerveuses par des enzymes, elles-mêmes produites dans le corps du neurone. Les principaux sont :
o l'acétylcholine (ACh)
o les catécholamines : dopamine (DA), noradrénaline (NA) et adrénaline (A)
o la sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5-HT)
o l'histamine
o les acides aminés excitateurs : glutamate (Glu), aspartate (Asp)
o les acides aminés inhibiteurs : γ-amino-butyrique acide (GABA), glycine (Gly)
§ En plus des neuromédiateurs "classiques", il y a les peptides (chaînes d'acides aminés de longueur variable), parmi lesquels : les opioïdes : enképhalines (5aa), β-endorphine (31aa)
§ On distingue plusieurs étapes dans la neurotransmission :

1- Biosynthèse :
§ l'acétylcholine : synthétisée par la choline acétyltransférase à partir la choline et l'acétyl-CoA
§ les catécholamines : synthétisées à partir d'un précurseur commun : la L-tyrosine
§ la sérotonine (5-HT) : synthétisée à partir du tryptophane
§ histamine : synthétisée à partir de l'histidine.

2- Stockage : les neuromédiateurs sont concentrées dans les vésicules synaptiques par un mécanisme de transport actif.

3- Libération :
§ lorsque la membrane pré synaptique est dépolarisée par l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) qui induit l’entrée du Ca2+ en intracellulaire
§ il y a exocytose des vésicules synaptiques qui déverse leur contenu dans la fente synaptique.

4- Interaction du NT avec le récepteur : une fois dans la fente synaptique, le NT interagir avec les récepteurs de la membrane post-synaptique de façon réversible.

5- Inactivation :
§ l'acétylcholine présente dans la fente synaptique est dégradée par l'acétylcholinestérase
§ les catécholamines présentes dans la fente synaptique sont en grande partie recaptées puis dégradées par des enzymes spécifiques :
o les monoamines oxydases (MAO)
o et la catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
§ la 5-HT présente dans la fente synaptique est recaptée puis dégradée par les MAO
§ l’histamine est méthylée par une histamine-N-méthyltransférase puis oxydée par une MAO.

6- Autorécepteurs : il peut y avoir, sur la membrane pré synaptique, des autorécepteurs dont la stimulation produit une feed-back négatif ou positif sur la libération du NT.

II- les récepteurs à action directe et rapide = récepteurs ionotropiques :
§ Grosses molécules protéiques présentant 2 sous unités :
o une externe portant une site de liaison spécifique pour le médiateur
o et une transmembranaire canalaire sélectivement perméable à certains ions.
§ La liaison du neurotransmetteur sur le site récepteur modifie la perméabilité aux ions.
§ Selon la nature et la direction du transfert ionique, la variation de potentiel créé sera excitateur ou inhibiteur :
o Récepteur nicotinique de l’acétylcholine :
- le canal ionique associé est perméable aux ions Na+ et K+ :
- excitateur au niveau du plaque motrice car il provoque l’entré d’ions Na+ (dépolarisation)
- inhibiteur dans le muscle cardiaque car fait sortir K+ (hyperpolarisation)
- agoniste : la nicotine – antagoniste : le curare
o Récepteur glutamatergique : les principaux sont :
- AMPA : perméable au Na+ et responsable de l'excitation rapide
- NMDA : perméable au Na+ et au Ca2+ et déclenche une excitation plus lente
o Récepteur GABAA :
- associé à un canal Cl-
- inhibiteur car ouvre les canaux Cl- qui pénètre dans le neurone (hyperpolarisation)
- son activité est fortement augmentée par les benzodiazepines ou les barbituriques.
o Récepteur Gly : il est aussi associé à un canal Cl-.
§ Le délai synaptique est bref de 0,5 à 1 ms
§ Cette transmission cesse rapidement par destruction enzymatique.












III- les récepteurs à protéines G = récepteurs à action indirecte et lente = récepteurs métabotropiques.
§ Ces récepteurs sont couplés, par l'intermédiaire d'une protéine G (stimulatrice ou inhibitrice) avec une enzyme intra membranaire (soit l’adenylate-cyclase soit la phosphoinositidase)
o l’adenylate-cyclase (AC) :
- catalyse la conversion de l’ATP en AMPc (qui est un second messager) qui provoque l’effet physiologique par l'activation de la protéine kinase A (PKA)
- la phosphorylation des protéines canalaires, modifie l'activité cellulaire et change la perméabilité des canaux ioniques.
o la phosphoinositidase : produit d’autres « second messagers » :
- la stimulation de la phospholipase C (PLC) entraîne l'hydrolyse de phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) en inositol triphosphate (IP3) et en diacylglycérol (DAG).
- L'IP3 cause le relargage de Ca2+ à partir du réticulum endoplasmique
- et le DAG produit l'activation de la protéine kinase C (PKC).
§ Ce système de « second messager » amplifie et prolonge le message initial porté par le NT.
§ L’effet physiologique des récepteurs à action indirecte et lente est aussi intracellulaire (intranucléaire) et intervient dans les synthèses protéiques et les processus de mémorisation à long terme.
Exemples :
§ Récepteurs muscariniques de l’acétylcholine
o M1 (SNC) et M3 (contraction des muscles lisses) : agit par stimulation de la PLC
o M2 (coeur) : agit par inhibition de AC
o agoniste : muscarine – antagoniste : atropine.
§ Récepteurs adrénergiques :
o α1 (post synaptique) :
- agit par stimulation de la PLC
- vasoconstriction, mydriase, contraction sphinctérienne.
o α2 (pré synaptique) :
- agit par inhibition de AC
- rétro contrôle négatif sur la libération des catécholamines.
o β : agit par stimulation de AC
- β1 : ↑ fréquence cardiaque et lipolyse.
- β2 : vasodilatation, bronchodilatation, relaxation utérine, glycogénolyse musculaire.
§ Récepteurs dopaminergiques : effet souvent inhibiteur
o DA1 : agit par stimulation de AC
o DA2 : agit par inhibition de AC
§ Récepteurs sérotoninergiques :
o les récepteurs de la 5-HT (de 1 à 4) sont liés aux protéines G sauf le récepteur 5-HT3.
o 5-HT1A, 5-HT1B : agit par inhibition de AC
o 5-HT2 : agit par stimulation PLC
o intervient dans l’inhibition des voies nerveuse de la douleur et dans la modulation du cycle veille sommeil.
§ Récepteurs GABAB : module la libération de la dopamine

IV- conclusion :
§ la neurotransmission est essentiellement médiée par l'intermédiaire de synapses.
§ chacune des étapes de la neurotransmission peut constituer un site d'intervention pharmacologique visant à stimuler (agoniste) ou inhiber (antagoniste) la neurotransmission.
§ un neurotransmetteur peut stimuler soit des récepteurs ionotropiques ou métabotropiques.