18. Immunité humorale : le lymphocyte B, les immunoglobulines et le complément

18. Immunité humorale : le lymphocyte B, les immunoglobulines et le complément

§ immunité spécifique comportant des anticorps (immunoglobulines) et des compléments, transférable d'un individu immun à un individu "naïf" par injection du sérum
§ fait intervenir les lymphocytes B qui se transforment en plasmocytes capables de fabriquer des anticorps.
§ les anticorps défendent en permanence et de manière efficace notre organisme, en inactivant les virus ou les toxines bactériennes et en activant le système du complément

I- le lymphocyte B :
§ Les lymphocytes B sont le support de l'immunité humorale adaptative qui repose sur la présence d'anticorps spécifiques
§ Cette immunité humorale est responsable des réactions d'hypersensibilité de type I (anaphylaxie), II (cytotoxicité) et III (complexes immuns).
§ Trois grandes phases dans la vie d’un lymphocyte B :
o Lymphopoïèse au sein de la moelle osseuse (organe lymphoïde primaire) :
- précurseur lymphoïde → pro-B → pré-B → B immature
- chaque stade de différenciation du lymphocyte B est marqué par une étape de réarrangement au hasard des gènes des immunoglobulines, en absence de tout contact avec l'antigène.
- la phase finale de différenciation consiste en la tolérance B centrale : marquée soit par l’apoptose (la délétion clonale), soit par l’inactivation (l’anergie) des cellules ayant une forte affinité pour les antigènes du soi.
o les lymphocytes B matures expriment des IgM et IgD de surfaces et migrent par le biais du sang vers les organes lymphoïdes secondaires (la rate et les ganglions lymphatiques)
o Rencontre avec l’antigène, migration dans le follicule lymphoïde et différenciation en plasmocytes sécréteurs d'anticorps et en lymphocytes B mémoire.
§ Le récepteur d'antigène du lymphocyte B s'appelle le BCR, c'est une immunoglobuline membranaire (Igm) associée au CD19 et CD21.
§ chaque lymphocyte B ne synthétise qu'une seule variété d'Igm, donc un lymphocyte B n'est capable de reconnaître qu'un seul épitope.
§ Le BCR permet :
o de reconnaître directement les antigènes natifs, en solution ou à la surface des CPA.
o l’internalisation de l'antigène et sa présentation par les molécules HLA de classe II, ce qui confère au lymphocyte B le statut de CPA
§ Pour les antigènes thymodépendants :
o les lymphocytes B nécessitent la collaboration des lymphocytes T auxiliaire CD4+Th2 préalablement sensibilisé à ce même antigène par une CPA (macrophage, cellule dendritique).
o CD4+ Th2 interagit avec le lymphocyte B grâce au couple CD40/CD40L exprimés respectivement sur les lymphocytes B et T et aux cytokines qu'ils sécrètent (IL-4, IL-5, IL-6 et IL-10).
o l'activation du lymphocyte B entraîne la perte de l’IgD de surface et la migration de la cellule vers un follicule primaire pour générer un centre clair germinatif, c’est la commutation isotypique ou switch
§ Pour les rares antigènes thymoindépendants, ils sont capables d’activer directement les lymphocytes qui les reconnaissent.
§ Les lymphocytes B possèdent également :
o des récepteurs pour le fragment C3 du complément,
o des récepteurs pour le fragment Fc des Ig.
II- les immunoglobulines :
§ Les immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines douées d'activité anticorps, c'est-à-dire capables de se lier spécifiquement à un déterminant antigénique unique, ou épitope.
§ Elles sont présentes dans le plasma, les liquides extra-vasculaires et les sécrétions.
§ Elles sont les médiateurs de l'immunité humorale, responsable de :
o La neutralisation des micro-organismes et de leurs toxines
o L’opsonisation, facilitant la phagocytose
o L’activation du complément, conduisant à l'opsonisation et parfois la lyse des micro-organismes par le complexe d'attaque membranaire.
§ Les Ig sont des gammaglobulines divisées en 5classes : IgG, IgA, IgM, IgD et IgE, par ordre de concentration sérique décroissant.

A- Structure de base :
§ Les immunoglobulines sont formées sur le même model : 4 chaînes polypeptidiques groupées en deux paires identiques :
o 2 chaînes légères L (Light).
o 2 chaînes légères H (Heavy)
§ les chaînes légères sont unies aux chaînes lourdes par des ponts dissulfures S-S, de même les chaînes lourdes entre elles.
§ les chaînes légères sont communes à l'ensemble des classes d'Ig : on distingue 2 types kappa () et lambda ())
§ les chaînes lourdes sont au contraire spécifiques pour chaque classe d'Ig : gamma [], alpha [], mu [], delta [] et epsilon []) définissent respectivement IgG, IgA, IgM, IgD et IgE.
§ Chaque chaîne polypeptidique est formée de plusieurs domaines :
o la chaîne légère contient :
- un domaine variable VL
- un domaine constant CL.
o la chaîne lourde contient :
- un domaine variable VH
- 3 ou 4 domaines constants : CH1, CH2, CH3…
§ Les régions VH et VL constituent le site anticorps et la valence de l'immunoglobuline est donc double. Donc une même immunoglobuline porte 2 sites anticorps identiques.
§ le clivage enzymatique d’un Ig au niveau de la région charnière par la papaïne génère
o 2 fragments Fab, chacun porteur d'un site anticorps
o et un fragment Fc (fraction cristallisable)
§ Au sein des régions VH et VL existent 3 régions hypervariables ou CDR (région déterminant la complémentarité) : l'association des 3 CDR du VH et des 3 CDR du VL constitue le site de liaison à l'antigène, appelé paratope

B- spécificité :
1- Ig G :
§ monomère divisé en 4 classes : IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 ; différentes par leur région charnières et leurs ponts dissulfures inter caténaires.
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ les plus abondantes dans le plasma, et seules capables de franchir le placenta et par conséquent la protection du foetus et du nouveau-né
§ constitue l'isotype sérique majeur de la réponse secondaire à la plupart des antigènes
§ agit comme opsonine pour favoriser la phagocytose, activer le complément et faciliter la cytotoxicité cellulaire :
o Les macrophages et les neutrophiles possédant des récepteurs pour le fragment Fc des IgG, captent les complexes Ag-Ac et les phagocytent (opsonisation)
o Seules les IgM et les IgG1, IgG2 et IgG3 sont capables de fixer le C1q et d'activer la voie classique du complément.
o Les cellules NK possèdent des récepteurs pour le fragment Fc, elles fixent le complexe formé par les Ig fixée sur des cellules infectées et les tuent par apoptose.
2- IgM :
§ Les IgM existent sous deux formes moléculaires :
o pentamère sérique
- sécrété par les plasmocytes (formé de 5 unités reliées par une chaîne J)
- constitue l'isotype majeur de la réponse primaire
- forte activité agglutinante et un fort pouvoir hémolytique par activation du complément
o monomère à la surface du lymphocyte B
§ La chaîne μ des IgM comprend un domaine variable et 4 domaine constants sans région charnière

3- Ig A :
§ Il existe 2 types des IgA :
o IgA sérique monomériques.
o IgA sécrétoire formée de 2 sous unités monomériques reliés par une chaîne J et une pièce S
§ La chaîne comprend : VH, CH1, CH2, CH3.
§ présente dans les sécrétions muqueuses comme la salive, le colostrum, le lait…
§ Exercent surtout une fonction neutralisante

4- Ig D :
§ La chaîne d présente une longue région charnière : VH, CH1, CH2, CH3.
§ Elle a surtout une fonction de récepteur à la surface du lymphocyte B où elle est le plus souvent co-exprimée avec l'IgM

5- Ig E :
§ La chaîne comprend : 4 domaines constants et un domaine variable.
§ constitue l’isotype le moins représenté dans le sérum
§ Dégranulation des basophiles et des mastocytes qui possèdent des récepteurs pour le fragment Fc des IgE
§ important dans la lutte antiparasitaire et l’hypersensibilité immédiate.




III- complément :
§ Effecteur majeur de l’immunité à médiation humorale
§ c’est un ensemble de protéines présentent dans le plasma à l’état inactifs, synthétisées essentiellement par le foie et les macrophages et qui peuvent être activées par des cascades protéolytiques aboutissant au clivage du C3

§ l’activation du complément peut se faire par 3 voies :
o Classique : déclenchée par la formation du complexe immun Ag-Ac
o Alterne : déclenchée par différents stimuli non spécifiques tels que la surface des pathogène, la variation des paramètres du milieu, etc.
o Des lectines : qui reconnaissent certains polysaccharides bactériens.
§ Les phases initiales de la cascade du complément sont différentes selon la voie utilisée mais conduisent toutes à la formation de C3 convertase capable d'activer C3 qui elle-même active C5 :
o dans la voie alterne la fraction C3 est directement activée par liaison covalente à des composants structuraux propres aux bactéries.
o dans la voie classique ou la voie des lectines les fractions C4 et C2 sont d’abord activées, permettant le recrutement de C3.
§ Les phases terminales communes utilisent les fractions C6, C7, C8 et C9, elles aboutissent à la lyse de la cible par le complexe d’attaque membranaire (CAM).

§ La régulation de l’activation du complément est exercée par la labilité rapide des composants activés et par des protéines régulatrices spécifiques qui empêchent la propagation de l’activité au reste de l’organisme.

§ 3 grandes fonctions sont attribuables au complément :
o l’opsonisation :
- le fragment C3b du complément s’attache de façon covalente à la surface des bactéries (de façon dépendante des anticorps dans la voie classique ou indépendante des anticorps dans la voie alterne).
- les bactéries ainsi recouvertes de C3b sont phagocytées plus efficacement par les macrophages (implications de récepteur au complément)
o l’inflammation : les fragments C3a et C5a se fixent à des récepteurs au complément présents sur les mastocytes et les neutrophiles aboutissant :
- à la dégranulation des mastocytes et ainsi la libération d’histamine.
- au chimiotactisme des neutrophiles vers le foyer infectieux.
o la cytolyse : une fois le fragment C5b adhère à la particule cible elle active successivement les facteurs C6, C7 et C8 ; le complexe ainsi formé catalyse la polymérisation du facteur C9 : c’est le complexe d’attaque membranaire (CAM) qui perfore la paroi et la membrane des bactéries (ne nécessite pas l’implication des récepteurs au complément)

IV- conclusion :
§ l’immunité humorale est une immunité spécifique exercée par les lymphocytes B par l’intermédiaire des anticorps.
§ elle constitue le principal moyen de défense spécifique contre les antigènes extracellulaires (bactéries, virus et les toxines)